コロナの時代 岡本太郎

 Eテレ　日曜美術館アートシーンで　岡本太郎を放映していた。　岡本太郎の作品はとても　メッセージ性が強い。直接強烈に伝えてくる。私は写真が趣味だが　写真で　何かを伝えたいというより　自分が感動したことを　残しておきたいと　思う。他人に　積極的に何かを伝えたいと思って　写真を残しているわけではない。残しているのは　自分がこの景色に感動していると言う　瞬間だけだ。　

子供たちのうけごたえ

 コロナで閉じ込められた選手が　少しだけ解放されて　インタビューが　よく行われている。

実に決まり切った　同じような　立派な　答えが　返ってくる。

指導者の教科書があって　それを　指導者は勉強して　対象選手や子供たちを　マインドコントロールしている　のではないかと　心配する。　指導者になるためには　その教科書の中身を忠実に実行すると契約させられている。そんな心配を　するほどに　子供たちは画一的で立派なうけごたえをする。　マスコミはわざわざそれを取り上げて　褒めたたえているのかもしれない。　

日本医師会の有識者会議 開発中のワクチン ページのコピー

臨床試験中の主なCOVID-19ワクチンについて

COVID-19の制圧は喫緊の課題であるが、未だに効果的な治療薬やワクチンは実用化されていない。そのため、世界各国において、治療薬やワクチンの開発研究が急ピッチで進められている。2020年7月28日付のWHOの報告によると、世界各国で、臨床試験に入っているワクチンが25種類、さらに前臨床段階にあるワクチンが139種類存在する【図表1】。今年中の実用化を目指して、既に第III相臨床試験に入っているワクチンもある。

開発中の主なワクチンとしては、アデノウイルスベクターワクチン、mRNAワクチン、DNAワクチン、不活化ウイルスワクチン、組換え蛋白質ワクチンが挙げられる。これらのワクチンのうち、開発が先行しているのは、英国のオックスフォード大学とアストラゼネカが共同開発しているアデノウイルスベクターワクチン「AZS1222」、米国の国立アレルギー感染症研究所（NIAID）とモデルナ社のmRNAワクチン「mRNA-1237」、および、中国のカンシノ・バイオロジカル社と北京バイオテクノロジー研究所のアデノウイルスベクターワクチン「Ad5-nCoV」である。

アデノウイルスベクターワクチン

アデノウイルスは約36キロベースの2本鎖DNAをウイルスゲノムとして持つ、非エンベロープ型のウイルスである。アデノウイルスベクターは、遺伝子導入効率が優れており、遺伝子治療用ベクターとして汎用されているとともに、様々なウイルス感染症に対するワクチンベクターとしても注目されている。

英国オックスフォード大学の研究グループは、チンパンジーアデノウイルスベクター（ChAdOx1）を用いたCOVID-19ワクチン（ChAdOx1-nCoV-19）の開発研究を行なっている。ChAdOx1-nCoV-19では、アデノウイルス蛋白質の合成を誘導する初期遺伝子であるE１領域が、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のスパイク（S）蛋白質をコードする遺伝子に置き換えられている。そのため、ChAdOx1-nCoV-19を接種した動物の体内において、S蛋白質が作られるため、それに対する免疫が誘導される。研究グループは、アカゲザルモデルを用いて、ChAdOx1-nCoV-19のワクチンとしての有効性を示した[1]。

2020年4月に、英国の製薬会社アストラゼネカとオックスフォード大学は、COVID-19ワクチン「AZD1222」（ChAdOx1-nCoV-19）の開発・販売について提携することを発表した。4～5月に英国にて実施された「AZD1222」の第I/II相臨床試験では、ワクチン接種群において、SARS-CoV-2に対するIgG抗体や中和抗体の量の上昇が認められた。また「AZD1222」を接種した人のうち約70％が頭痛や倦怠感などの症状を訴えたが、重篤な副作用が認められた例はなかった[2]。本ワクチンについては、引き続き英国において、第II/III相臨床試験が行われており、また流行拡大の顕著なブラジルと南アフリカにおいて、第III相臨床試験が開始されている。

現在、日本政府は、「AZD1222」の日本への供給について、アストラゼネカとの協議を進めており、日本での実用化に向けて、8月にも国内において臨床試験を実施することで調整している。

中国のカンシノ・バイオロジカル社と北京バイオテクノロジー研究所では、ヒトのアデノウイルス５型をベースにしたワクチンベクターを用いて、COVID-19ワクチンの開発研究を行なっている。上記のChAdOx1-nCoV-19と同様に、本ワクチンベクターもSARS-CoV-2のS蛋白質をコードする遺伝子を搭載している。ヒトアデノウイルスは世界に広く分布しているため、アデノウイルス5型に対する中和抗体を有する人では、ワクチン効果が低い可能性があるという懸念があったものの、カンシノが中国で行なった第II相臨床試験では、ワクチン群においてSARS-CoV-2に対するIgG抗体や中和抗体の産生が認められた[3] 。

上記２つのアデノウイルスベクターワクチンは、現段階で、最も実用化に近いワクチン候補と言える。しかしながら、一回のワクチン接種に1010個以上もの大量のウイルス粒子を必要とすることや、アデノウイルスに対する抗体が体内にできることにより、ワクチンの繰り返し投与が難しいといった懸念も残る。

mRNAワクチン

mRNAワクチンは、メッセンジャーRNA（mRNA）を体内に直接投与して、mRNAによってコードされた抗原蛋白質を体内において発現させることによって、その抗原に対する免疫を誘導する。したがって抗原蛋白質をコードする遺伝子配列さえ分かれば、迅速にmRNAワクチンを産生することが可能である。mRNAは、ゲノムへの挿入変異リスクがないため安全性は高いが、生体内において不安定で壊れやすいため、その生体内投与には、mRNAを安定に保持し、標的細胞へ輸送するDDS （Drug Delivery System）技術が必要となる場合が多い。DDS技術として、脂質ナノ粒子（LNP; lipid nano-particle）やポリマー粒子などが主に用いられている。

米国のモデルナ社は、米国NIAIDと連携して、COVID-19に対するmRNAワクチンとして、「mRNA-1273」の開発研究を行なっている。本ワクチンの作製においては、SARS-CoV-2のS蛋白質をコードするmRNAを、80～100nmの脂質ナノ粒子（LNP）内に内包する手法をとっている。研究グループは、マウスモデルを用いて、「mRNA-1273」を投与したワクチン群において、SARS-CoV-2に対する中和抗体の量の上昇、T細胞の応答、および感染防御効果が認められた[4]。

モデルナ社が米国において実施した「mRNA-1273」の第I相臨床試験では、２回目のワクチン投与後、全てのワクチン接種者において、SARS-CoV-2に対する中和抗体の量の上昇が認められた。ワクチン接種者の半数以上が、倦怠感、寒気、頭痛などといった症状を訴えており、最も高用量（250ug /ドーズ）のワクチンを接種した15名のうち3名が重篤な副反応が認められた[5]。そのため第II相臨床試験は、1ドーズにつき50ugと100ugのワクチンで進められており、また7月下旬には、3万人規模での第III相臨床試験が米国で開始される予定である。

ドイツのビオンテック社と米国ファイザー社は、LNPに包まれたSARS-CoV-2のS蛋白質のレセプター結合部位（RBD；receptor binding domain）をコードするmRNAワクチン「BNT162b1」の開発研究を進めている。ドイツと米国で実施されている第I/II相臨床試験では、ワクチン接種群において、RBDに対するIgG抗体の量の上昇、SARS-CoV-2に対する中和抗体の産生、およびT細胞の応答が認められた[6,7]。ワクチン投与後に頭痛、倦怠感、寒気といった症状を訴える人もいたが、重篤な副反応は認められていない[6]。7月下旬に第III相臨床試験が開始される予定である。

不活化ウイルスワクチン

不活化ウイルスワクチンは、ウイルス自体を不活化して作製されるものであり、これまでに数多くの感染症において実績があるという点にメリットがある。インフルエンザワクチンの場合、発育鶏卵で大量に増殖させたウイルスを不活化・精製することによって不活化ワクチンを作るが、SARS-CoV-2ではVero細胞などの培養細胞を用いて増殖させたウイルスを不活化し、精製したものを不活化ワクチンとして用いる。したがって、各ウイルスについて、効率的なウイルス産生の条件設定（例：細胞や培地など）や不活化方法の検討などが必要となるため、作製には時間を要する。

不活化ウイルスワクチンの開発を進めているのは、主に中国の企業や研究機関である。中国のシノバック社はいち早く不活化ウイルスワクチン「CoronaVac」を開発し、アカゲザルなどの動物モデルにおいて、ワクチンとしての効果を検証した[8]。シノバックは、中国において第I/II相臨床試験を行い、「CoronaVac」を接種した群において、SARS-CoV-2に対する中和抗体産生が確認されたこと、および重篤な有害事象がなかったことを報告しており、7月に第III相臨床試験をブラジルにおいて開始した。

中国のシノファーム社は、武漢生物製品研究所、および北京生物製品研究所と連携して、不活化ウイルスワクチンの開発研究を進めており、アカゲザルなどの動物モデルを用いてワクチンとしての有効性を示したのち[9]、中国において第I/II相臨床試験を行っている。さらにシノファーム社は、アラブ首長国連邦（UAE）において、1万５千人を対象とした第III相臨床試験を開始している。

DNAワクチン

DNAワクチンは、抗原蛋白質をコードするDNAを投与することによって、体内で抗原蛋白質を作らせ、その抗原に対する免疫を誘導することができる。米国のハーバード大の研究グループは、SARS-CoV-2のS蛋白質をコードするDNAワクチンを接種したアカゲザルにおいて、SARS-CoV-2に対して、中和抗体が産生されたこと、および感染防御効果が認められたことを示した[10]。

米国イノビア社は、SARS-CoV-2のS蛋白質をコードするDNAワクチン「INO-4800」の開発研究を行なっている。同社は、「INO-4800」を接種したマウスおよびモルモットにおいて、SARS-CoV-2に対する免疫応答が誘導されたことを示した[11]。イノビオ社が米国で実施した第I相臨床試験では、36名の被験者のうち、34名において、SARS-CoV-2に対する中和抗体の産生やT細胞応答が認められている。ワクチン接種に関連する重篤な有害事象は認められなかったため、引き続き米国内において、第II/III相臨床試験を実施予定である。

日本国内では、大阪大とアンジェスが開発を進めているDNAワクチン「AG0301-COVID19」について、6月30日より第I/II相臨床試験が始まっている。同試験では、健康成人を対象とした、筋肉内接種における治験薬の安全性および免疫原性の評価を目的とする。目標症例数は30例であり、低用量群15例、高用量群15例による２週間間隔での２回接種を行う。アンジェス社は7月22日に、低用量ワクチンの接種完了、および高用量ワクチン接種を開始した旨を発表しており、初期的な試験結果の公表は2020年秋頃になる見込みである。

組換えタンパクワクチン

組換えタンパクワクチンは、抗原となる蛋白質を遺伝子組換え技術によって作り出し、主に大腸菌、酵母、動物細胞を利用して製造される。様々な抗原蛋白質に対応できる点が、組換えタンパクワクチンのメリットと言える。一般的に免疫原性が低いことが多いので、アジュバントを添加するなどして、免疫原性を上げる必要がある。

米国ノババックス社は、COVID-19に対する組換えタンパクワクチン「NVX-CoV2373」の開発研究を進めている。同社は、SARS-CoV-2のS蛋白質を、バキュロウイルス-昆虫細胞発現系を用いて大量発現させた。精製したS蛋白質を内包したナノ粒子を、アジュバントとともに、マウスとキイロヒヒに接種したところ、SARS-CoV-2のS蛋白質に対するIgG抗体の量の上昇、および中和抗体の産生が認められた[12]。ノババックス社は、現在、オーストラリアにおいて、第I/II相臨床試験を実施中である。

国内でのワクチン開発状況について

日本国内においても、複数のワクチン開発プロジェクトが進行しており、最も進んでいるのが、大阪大・アンジェスのDNAワクチンである。上述の通り、大阪大・アンジェスは、6月30日よりDNAワクチンの治験を開始しており、初期的な試験結果は2020年の初秋には公表される見通しである。

第一三共は、東京大学医科学研究所と共同で、mRNAワクチンの開発研究を進めており、動物モデルを用いた試作mRNAワクチンの薬理評価では、SARS-CoV-2に対する抗体価が上昇している結果が得られている。2021年3月頃の臨床試験開始を目指している。

塩野義製薬は、グループ会社のUMNファーマが有する昆虫細胞などを用いた蛋白質発現技術を用いて、組換えタンパクワクチンの開発を行っている。共同研究先の国立感染症研究所において、抗原候補およびワクチンに添加するアジュバント候補の免疫原性試験が開始されている。同社は2020年内の臨床試験開始を目標としている。

KMバイオロジクスは、国立感染症研究所、東京大学医科学研究所、および医薬基盤・健康・栄養研究所と共同で、不活化ウイルスワクチンの開発研究を行なっている。同社が有する、ウイルスワクチンの開発および実用化に必要なノウハウや設備といった、ワクチン製造プラットフォームを用いて、COVID-19に対する不活化ワクチンを開発する。2020年度内に非臨床試験を終え、臨床試験に進むことを目標としている。

BIKEN財団は、大阪大学微生物病研究所、医薬基盤・健康・栄養研究所、神戸大学、群馬大学等の研究機関と連携して、ウイルス様粒子（VLP）ワクチン、不活化ワクチン、生ワクチン、遺伝子組換えワクチンなど複数の試作ワクチンの開発研究を開始した。非臨床試験において、有効性・安全性の高い候補ワクチンを選定し、BIKEN財団において、臨床試験の実施、および生産体制の整備などを進める予定である。

田辺三菱製薬は、カナダにある連結子会社であるメディカゴ社が、植物由来VLPワクチンを用いた非臨床試験の中間結果において、有望な結果が得られたことを報告した。メディカゴ社は、GSKとDynavaxと提携し、7月からカナダにおいて第I相臨床試験を開始している。第I相試験で良好な結果が得られれば、10月から第II/III相臨床試験を開始する計画である。

［引用文献］

van Doremalen, N.; Lambe, T.; Spencer, A.; Belij-Rammerstorfer, S.; Purushotham, J.N.; Port, J.R.; Avanzato, V.; Bushmaker, T.; Flaxman, A.; Ulaszewska, M.; et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. bioRxiv 2020, 2020.05.13.093195.

Folegatti, P.M.; Ewer, K.J.; Aley, P.K.; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, E.A.; et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020.

Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J.; et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020.

Corbett, K.S.; Edwards, D.; Leist, S.R.; Abiona, O.M.; Boyoglu-Barnum, S.; Gillespie, R.A.; Himansu, S.; Schäfer, A.; Ziwawo, C.T.; DiPiazza, A.T.; et al. SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Development Enabled by Prototype Pathogen Preparedness. bioRxiv 2020, 2020.06.11.145920.

Jackson, L.A.; Anderson, E.J.; Rouphael, N.G.; Roberts, P.C.; Makhene, M.; Coler, R.N.; McCullough, M.P.; Chappell, J.D.; Denison, M.R.; Stevens, L.J.; et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report. N. Engl. J. Med. 2020.

Mulligan, M.J.; Lyke, K.E.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.P.; Neuzil, K.; Raabe, V.; Bailey, R.; Swanson, K.A.; et al. Phase 1/2 Study to Describe the Safety and Immunogenicity of a COVID-19 RNA Vaccine Candidate (BNT162b1) in Adults 18 to 55 Years of Age: Interim Report. medRxiv 2020, 2020.06.30.20142570.

Sahin, U.; Muik, A.; Derhovanessian, E.; Vogler, I.; Kranz, L.M.; Vormehr, M.; Baum, A.; Pascal, K.; Quandt, J.; Maurus, D.; et al. Concurrent human antibody and T<sub>H</sub>1 type T-cell responses elicited by a COVID-19 RNA vaccine. medRxiv 2020, 2020.07.17.20140533.

Gao, Q.; Bao, L.; Mao, H.; Wang, L.; Xu, K.; Yang, M.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, N.; Lv, Z.; et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science (80-. ). 2020, 369, 77 LP – 81.

Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et al. Development of an Inactivated Vaccine Candidate, BBIBP-CorV, with Potent Protection against SARS-CoV-2. Cell 2020, 1–9.

Yu, P.; Qi, F.; Xu, Y.; Li, F.; Liu, P.; Liu, J.; Bao, L.; Deng, W.; Gao, H.; Xiang, Z.; et al. Age‐related rhesus macaque models of COVID‐19. Anim. Model. Exp. Med. 2020, 3, 93–97.

Smith, T.R.F.; Patel, A.; Ramos, S.; Elwood, D.; Zhu, X.; Yan, J.; Gary, E.N.; Walker, S.N.; Schultheis, K.; Purwar, M.; et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat. Commun. 2020, 11, 2601.

Tian, J.-H.; Patel, N.; Haupt, R.; Zhou, H.; Weston, S.; Hammond, H.; Lague, J.; Portnoff, A.D.; Norton, J.; Guebre-Xabier, M.; et al. SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 elicits immunogenicity in baboons and protection in mice. bioRxiv 2020, 2020.06.29.178509.

人と風景

 

たくさんの写真を撮って来ました。私は桜の写真が好きす。そして特に人と桜が写った写真が好きです。真ん中の写真は2010年の醍醐桜と人です。写っている人の許可を得ているわけではありませんが　遠くから　一つの風景として写真を撮っています。そこに桜を見に来た人がいる　と言う写真です。

病院再建 その5

 病院を存続させるために医業と考えるのではなく　社会保障の　一つとして考えるを　わかっていただいたと思います。

社会保障事業　とした　場合　どうするべきか　。

1  住民の求めるもの

2  やりすぎて　町の財政を圧迫しないこと

3 労働意欲を低下させないこと

4 事業の具体的中身について　厚生労働省の役人は　地域包括ケア　として　構想をしましています。　そして　実際に計画を立て実行に移すのは　役場ではなく　多くは　地域包括支援センターに　しております。　とりあえず　地域包括支援センターに任された事業を　見てください。　参考にしてください。　そしてその機能を　新しい病院の機能としてはいかがでしょうか。

5 病院再建を考える委員の中に　厚生労働省の　役人を　加えてください。　先の予測をしてくれます。

6 その他　いままでの提案の中に　散りばめています。　将来の町のモデル病院となることを期待しています。

医業について

 かつて信濃町には　開業医があったのではないでしょうか。度重なる　保険診療の決まりが　改定され　経営的に成り立たないなくなっていったからではないでしょうか。

　1 保険点数の減　が　必ず　起きる　多剤投薬の制限

　2 老人医療の有料化

　3　社会保険診療の自己負担割合の増加

　4 医薬分業

　5 医薬品購入時の　仕入れ値段の　統制　時に逆鞘

　6 課税の規則の変更　白色申告の経費税率減少

　7 消費税　と　社会保険診療　の関係　医療機関が　最終消費者となり、間接税を負担する。

　8 診療報酬請求事務の電子化

　9 人件費の高騰　女性のパートタイムを　雇っていたが　

　10 医療内容が変化　勉強しないとついていけない。

　11 医者の人格だけでは　集客が難しくなった。

　12 介護保険サービスとの競合

　13 収入は体を動かして　診察をして　処方箋や情報提供書や指示書を書くことだけとなった。　かつての検査、投薬、処置によって生み出される　収入は無くなった。

などなど　思い出すだけでも　これでもか　と　締め付けられた。

他業種についても　参考になる。　今でこそ中小企業振興政策が　様々　なされているように見える。

　ご近所に　たくさんあった小売のお店、地域の製造業、造り酒屋、味噌屋、醤油屋、喫茶店などなど  は　かなり消えていきました。　建築業は材料費に比べ手間賃は高い。医師の再診料は下記のようだ。700円ぐらい。厚生労働省のホームページより

  「               初診料

270点 (病院・診療所共通)

(200床未満の病院、診療所) 再診料

(200床以上の病院) 外来診療料

な検査、処置等の費用が含まれるものと考えられる。

初・再診料について

70点 初・再診料、外来診療料は初・再診の際の基本的な診療行為を含む一連の費用を評価したもので、以下のような簡単

(1) 診察にあたって、個別技術にて評価されないような基本的な診察や処置等

・ 視診、触診、問診等の基本的な診察方法

・ 血圧測定、血圧比重測定、簡易循環機能検査等の簡便な検査

・ 点眼、点耳、100平方センチメートル未満の皮膚科軟膏処置用の簡単な処置 等

(2) 診察にあたって、基本的な医療の提供に必要な人的、物的コスト ・ 上記に必要な従事者のための人件費

・ カルテ、基本的な診察用具等の設備

・ 保険医療機関の維持に係る光熱費

69点

・ 保険医療機関の施設整備費 等 2 外来診療料については、上記に加えさらに尿検査や血液形態・機能検査、皮膚科軟膏処置等の一部が含まれている。」

保険会社は　発生する事項の確率を計算し、保険料と保証料を　決めている。保険に加入する人が　いれば　確実に　儲かるようになっている。　銀行は　住宅ローンを組んだ人はよくわかると思うが　お金を貸すと　皆さんせっせと返済する。払えなくても住宅と言う担保がある。　金融業は　利息を確実に回収すれば　儲かるようになっている。　大きな小売業はスケールメリットがあった。

医業は経済的にはなりたたない職業となっている。　　

病院再建 その4

 いままで病院を　中心とした　地域医療構想が　厚労省中心に　いろいろ出されてきました。

1 医療機関の役割分担　病床の機能を分ける

2  地域での病床の調整　医療機関の連携

普段着は自前で　たまにしか着ないドレスや礼服はレンタル　と　同じ発想です。とにかくお金がないので　そういう発想になる。

一方医療に関して　町は住民の医療への欲求を　素早く満たしたいという考えが　あります。資金がふんだんに有れば　可能かもしれないが　そうはいきません。また人は欲求は満たされれば新たな欲求を見出していく。過去に　東京の美濃部知事が行ったことを見れば分かるとおもいます。

　かつて信濃町には　開業医があったのではないでしょうか。度重なる　保険診療の決まりが　改定され　経営的に成り立たないなくなっていったからではないでしょうか。

　1 保険点数の減　が　必ず　起きる　多剤投薬の制限

　2 老人医療の有料化

　3　社会保険診療の自己負担割合の増加

　4 医薬分業

　5 医薬品購入時の　仕入れ値段の　統制　時に逆鞘

　6 課税の規則の変更　白色申告の経費税率減少

　7 消費税　と　社会保険診療　の関係　医療機関が　最終消費者となり、間接税を負担する。

　8 診療報酬請求事務の電子化

　9 人件費の高騰　女性のパートタイムを　雇っていたが　

　10 医療内容が変化　勉強しないとついていけない。

　11 医者の人格だけでは　集客が難しくなった。

　12 介護保険サービスとの競合

　13 収入は体を動かして　診察をして　処方箋や情報提供書や指示書を書くことだけとなった。　かつての検査、投薬、処置によって生み出される　収入は無くなった。

などなど　思い出すだけでも　これでもか　と　締め付けられた。

　病院を収益事業と考えず、社会保障の一つと考える　しか　無くなって来たのだ。

今日はこれで　やめます。なかなか次にうつれないですね。